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幽门螺杆菌与胃癌
发布时间:2016-04-28 丨 阅读次数:1134

    胃癌是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一,在世界上的恶性肿瘤中估计占第二位。我国胃癌年死亡率为16/10万,居各类肿瘤之首。近20年来,不少学者致力于胃癌流行病学研究,发现胃癌的发生与环境因素有关。自1983年从人胃粘膜中分离出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)以来,许多研究认为该菌感染作为环境因素之一,与胃癌的发生有关。虽然尚不能肯定两者有因果关系,但越来越多的资料支持Hp在胃癌的发生中起一定的作用。本文就近年来流行病学资料,从病因学研究的原则角度,对Hp与胃癌的病因学关系作一综述。

  1 Hp是慢性胃炎的病因

  目前对Hp的生物学性状已基本了解。Hp借助于鞭毛的动力,尿素酶产生的“氨云”的自身保护作用,逃避宿主免疫反应的能力,依靠粘附作用而定居在胃粘液层之下、上皮细胞的表面。Hp产生的尿素酶、蛋白酶、脂酶、磷脂酶和细胞毒素及在局部产生的免疫反应,可造成胃粘膜上皮细胞的损害。

  人类Hp实验感染有2例成功的报道。口服从病人体内分离出的Hp菌株,1例出现急性胃炎症状,另1例出现急性胃窦炎表现,并且转为慢性,均伴有相应的组织学改变,Hp阳性。经抗菌治疗后症状好转,组织学炎症改善,Hp也转阴。对2例试验者胃内分离出的Hp菌株进行鉴定,其生化特性及药敏试验与吞服的菌株一样。提示Hp能定居在正常人胃粘膜,并引起急、慢性胃窦炎。Hp实验感染制备动物胃炎模型、已取得一些进展。感染悉生乳猪、悉生狗、无胸腺小鼠、Balb/c裸鼠已获得成功。Hp作为胃炎的致病菌,基本达到了Koch的原则。

  Morris对自身感染前、中、后期的基础酸进行了观察,吞服Hp5d内胃液pH值呈酸性,第8日升至7.6,持续21d,第29天降至正常。从而提出Hp可引起低胃酸症。此后Graham等报道了1例Hp感染引起低胃酸症的病例。Pereson等对12例健康志愿者吞服Hp后出现自发性低胃酸症者,在发病时及6个月后测血清HpIgG抗体量,6个月时有9例抗体滴度明显升高,也证实Hp可以引起低胃酸。在低胃酸症者胃癌危险性增加,胃酸分泌减少,致分解硝酸盐的细菌在胃内滋生,所产生的亚硝酸盐与N-亚硝基化合物具有致粘膜癌变作用。

  意大利学者采用组化和电镜技术分析了A型、B型和癌相关性慢性胃炎的分泌上皮萎缩,增生和化生病变,发现100例B型胃炎中87例见Hp附着于小凹和表面上皮,上皮细胞肿胀形成微乳头和近腔面糜烂。病变均发生于Hp阳性的病例及标本,病变程度和范围与细菌感染量有密切关系。超微结构见近腔面的胞浆空泡样变性的细胞内均可见Hp附着其腔面,严重者近腔侧粘液颗粒、胞浆丧失,腺体中度萎缩,少数明显肠化生。在早期癌旁组织中36例腺癌中29例有不典型增生,有些伴Ⅲ型肠化生,有的可见该区轻度细胞学和结构的改变。提示Hp是B型胃炎的病因。认为癌相关性胃炎、腺体萎缩及其被增生-化生上皮取代,则胃癌危险性增加。

  2 Hp感染与胃癌

  当人体暴露于致病因素后,可能引起致病效应,由于人体的抗病机制及内外环境各异,有的可能发病,有的不一定发病。作为对照组的个体,也不等于都不发病。但是病因暴露组的发病率应高于对照组,且应有致病的因—果相关性。

  Forman等学者研究了不同国籍的胃癌患者Hp感染情况。结果表明在不同国家和不同国籍者,Hp抗体阳性率在胃癌组明显高于对照组。Tallcy进一步研究了Hp感染与胃腺癌的部位及组织学分型的关系。69例组织学证实为胃腺癌,Hp抗体阳性率在贲门部腺癌为38%,非贲门部腺癌为65%,与对照组相比,Hp感染与非贲门部腺癌的危险性相关,OR=2.67(99%CI=1.01~7.06)。在调整年龄和性别后,肠型癌阳性率相对于对照组的OR=4.57(99%CI=0.78~26.73),而弥漫型癌者OR=2.25(99%CI=0.63~8.08)。Nomnra根据组织学分类,肠型癌与弥漫型癌之间有明显统计学差异。Parsonnet调查了非贲门部胃腺癌中的肠型癌、弥漫型癌以及胃食管结合部腺癌相对于对照组的Hp感染率,OR值分别为3.1,8.0,0.8(95%CI分别为1.5~6.6,1.0~64.00,0.31~2.1。 结果提示在不同的研究者对不同的国家和地区,不同的人群,采用病倒对照研究的方法,得出的结论基本一致,即认为Hp与胃癌的危险性相关,而且与胃癌中的非贲门性腺癌,组织学为肠型癌者有相关性。

  2.1 Hp感染在胃癌发病中的先导作用

  Hp感染作为胃癌的一处危险因素,提示Hp感染先于胃癌。目前的研究多为回顾性的,Hp与胃癌的相关性,有三种可能的解释:①胃癌引起Hp感染;②Hp感染引起胃癌;③Hp和胃癌间还有其他因素的作用。由于Hp也存在于正常人,不可能继发于胃癌;B型胃炎中Hp检出率为60%~80%,胃粘膜Hp的存在与慢性胃炎的活动性密切相关;抗菌治疗后Hp消失的同时伴胃粘膜组织学改善,这说明Hp是一种原发的而不是继发的侵入菌。Forman等的一组研究,血清标本取自胃癌诊断前4月~13年7个月,平均6年,HpIgG抗体阳性率相对于对照组,在取样后<5年诊为胃癌者OR=2.68。5a~14a者OR=2.82。Parsonnet的研究血样采集到诊断胃癌的平均时间是14.2a(1a~24a).。Nomnra的109例病人血清取样至诊断胃癌的时间为13a±5a,取样后0a~9a,相对于对照组Hp感染率的OR值为1.5;10a~14a的OR值为6.0。血样取自诊断胃癌之前,避免了胃癌本身影响Hp感染的机会,排除取样后5a内诊断为胃癌者,没有OR的下降,支持Hp感染先于胃癌的假说。

  许多研究证明,Hp集中于肿瘤邻近的粘膜内,主要见于癌旁组织上皮及腺体内,癌巢内未见Hp的存在,肠化区无Hp寄居,在癌变的胃粘膜或癌旁组织中,84%为不完全型肠化生。这些癌前病变(萎缩性胃炎、肠上皮化生)的发展伴随着Hp的侵入下降,在癌组织内无Hp寄居,推测随胃粘膜被肠化或肿瘤组织广泛取代,在一些病人Hp消失,然而Hp通常伴随着胃癌,引起其他微生物的过度生长,可以成功地与Hp竞争其生态地位。严重的萎缩或灶性肠化先于胃癌的发生,导致Hp减少,这时活检组织Hp阴性。胃癌的存在可以改变胃的微环境,是以导致Hp感染率下降。在人群中Hp的感染率较高,但仅少部分人发生胃癌。虽然研究表明Hp先于胃癌而存在,与胃癌有相关性,为可能的病因,但在大量Hp感染的人群中未发展为胃癌,说明还存在着其他因素在Hp致病中起协同或加速的作用。

2.2 Hp感染与胃癌之间的剂量—效应关系

  Forman检测了29例胃癌患者的HpIgG抗体滴度,有20例(69%)>10μgIgG/ml,其中16例(55%)>90μg/ml;而对照组116例有54例(47%)>10μg/ml,其中44例(38%)=90μg/ml。病例组平均滴度为90μg/ml,对照组为3.6μg/ml,两组差异非常显著(P<0.01)。Nomnra根据Hp试验结果和HpIgG抗体水平,得出胃癌与对照组的OR值,随着HpIgG抗体水平的增加,胃癌的危险性也相应增加,抗体的滴度的升高,与胃癌的危险性的上升相一致,反应了剂量—效应关系。尚有待积累更多的资料。

  2.3 Hp感染与胃癌的流行病学研究

  胃癌的发病率、死亡率在世界各地区之间悬殊很大,亚洲、拉丁美洲、中欧等地胃癌死亡率在30/10万以上,日本胃癌患者是美国白人的8倍,我国胃癌死亡率占各类恶性肿瘤之首。我国学者对Hp感染的研究发现胃癌高发区Hp感染的阳性率为62.5%,而低发区仅12.6%,而且萎缩性胃炎的发生率在50岁以前也是高发区明显高于低发区。胃粘膜上皮糜烂及小凹增生、腺体萎缩、肠上皮化生、异型增生以高发区患者程度为重。胃癌的死亡率与Hp感染率及感染的年龄有关,检测我国46个农村地区的1882例男性的HpIgG抗体水平,这些地区的胃癌死亡率1973a~1975a为3~60/1000,而人群中Hp抗体阳性率则为28%~96%。胃癌死亡率高的地区Hp感染率也高,35岁~39岁组Hp感染率55.8%,60岁~64岁组62.5%,随着年龄增加,Hp感染率有增加趋势。我国人口Hp感染年龄较早,约比发达国家早10a~20a,20岁~29岁Hp感染率45.7%,30岁~39岁63.6%,以后稳定在60%左右,≥70岁者为78.9%。

  Megrand等在对来自法国、阿尔及利亚、象牙海岸和越南的1000份血清的大规模普查中证明,Hp感染呈世界性分布,在发展中国家,10岁人群中50%Hp阳性。30岁时上升至75%。秘鲁的Hp感染率高且开始于婴幼儿或幼儿期。Burstein等比较了1796例秘鲁人与2883例发达国家胃癌及溃疡病的流行情况,发现秘鲁人胃癌(4.5/80)发生率明显高于发达国家(1/29,P<0.0001)。并介绍了用13C尿素呼吸试验调查玻维利亚儿童Hp感染率,在其90%父母低收入家庭的1岁~10岁儿童中,Hp阳性率达54%;与之相比,78%来自父母高收入家庭的儿童,Hp阳性率仅30%。Graham调查Hp感染在美国人中的流行病学,无症状人群Hp阳性率为52%,以1%年速率随年龄增加而增加。黑人Hp感染率70%,白人34%,综合平衡其他因素后,这种差别仍存在。而且经济地位高者Hp感染率低,经济地位低者Hp感染率高。

  上述结果表明,Hp感染与胃癌相关的一些特征符合流行病学的规律;①胃癌高发区人群中,Hp感染的年龄早且感染率高,萎缩性胃炎和肠化生也重于低发区;②社会经济地位低下者,胃癌发生率高,Hp感染率也高;③发达国家胃癌发生率低,Hp感染率也低;发展中国家胃癌发生率高,Hp感染率也高。提示环境因素在Hp与胃癌的关系中起重要作用。

  2.4 Hp感染与胃癌的病因学效应的生物学依据

  从动物实验中,探讨Hp感染所导致的细胞、分子、DNA水平的变化,从分子生物学、分子病理学的角度研究其确切的致病作用,这是一个长期而艰巨的工作,目前Hp感染致胃癌尚缺乏生物学依据。

  2.5 Hp感染与胃癌发生的特异性

  胃癌的发生是一个漫长的过程,为多因素共同作用的结果。Hp作为胃癌的危险因素,已得到众多学者的承认。Talley等的研究不仅说明Hp感染与胃癌有密切关系,并且研究了结、直肠癌、食管癌、肺癌等其他肿瘤与Hp感染率间无明显关系,从而反证了Hp对胃癌的致病作用。但Hp绝不是胃癌的特异病因,因Hp与消化性溃疡、非溃疡性消化不良均有密切关系,更支持胃癌病因学中环境因素的作用。对Hp感染与胃癌的发生应从多因子复合病因学说角度来认识。

  根据Hp感染是慢性胃窦炎的主要病因,以及伴肠化和萎缩病变等最终可引致癌变的研究结果,提出假设:Hp相关性胃窦炎→萎缩性胃炎→肠化生→癌变。众多流行病学资料支持Hp感染与胃癌相关。但还有许多需要解释及解决的问题。为什么Hp在人群中感染率高,但大部分Hp感染者无胃癌?为什么Hp感染与胃癌的机会比明显低于乙肝病毒感染与肝细胞癌的机会比?如果Hp是十二指肠和胃癌的一个病因,为什么这两种疾病的描述流行病学相差很大?对Hp感染的患儿一直随访到成年,对了解Hp感染的自然史及在发病中的作用是非常有价值的;治疗现症患者,对胃癌或癌前病变高危人群进行根除Hp远期疗效的随机干预试验,观察腺体萎缩、肠化生能否消失;改变初次感染年龄,能否延迟或阻断胃癌的发生,这些对Hp与胃癌是否为因果关系的确立具有重要意义,需长期的观察研究。采用流行病学研究方法,在致病因素、机体和环境等方面宏观地进行探讨,对Hp与胃癌的关系可以提供某些重要发现和有力的证据。

张万岱 吴炎

第一军医大学南方医院(广州550105)

 


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